從企業(yè)到臨床機構(gòu)，中國遇到了臨床試驗能力的深度不足。將臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)從認證制改為備案制，在此前被認為是行之有效的解決方式，但另一個問題隨之而來并且更加尖銳，即人才全面缺乏。

    創(chuàng)新藥鏈條上的各方都明顯感到了來自臨床試驗的壓力。

    一向很少出現(xiàn)在行業(yè)會議上的恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚，在2018年9月份召開的第十屆“啟思會”上，言簡意賅地指出中國新藥研發(fā)目前的最大痛點：臨床試驗能力缺乏。在中國，由于高質(zhì)量的臨床試驗資源匱乏、審批流程和院內(nèi)機制不靈活等原因，國內(nèi)臨床試驗普遍出現(xiàn)進度滯后，制約創(chuàng)新藥快速發(fā)展。

    但更深層次的影響不只體現(xiàn)在速度和進度上。臨床研究是將醫(yī)藥基礎(chǔ)創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化為臨床實踐的必經(jīng)之路。中國過去一直是仿制藥大國，創(chuàng)新藥完整鏈條的經(jīng)驗仍然較少，且因為政策的原因，此前跨國藥企的臨床試驗到了二期才能進入中國。中國在臨床早期階段，尤其是全新靶點創(chuàng)新藥從首次人體試驗（first in human）到驗證概念階段，從企業(yè)到臨床機構(gòu)經(jīng)驗都極度有限。

  “這才是中國創(chuàng)新藥真正的瓶頸�！� 北京大學第三醫(yī)院國家臨床藥物研究機構(gòu)主任李海燕接受《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人采訪時說，“而且這個瓶頸是雙方面的。企業(yè)和醫(yī)院，如果有一方強，跨過這個環(huán)節(jié)就會容易一點，現(xiàn)在雙方都沒有經(jīng)驗，這樣就比較艱難�！�

    將臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)從認證制改為備案制，在此前被認為是行之有效的解決方式，但另一個問題隨之而來并且更加尖銳，即人才全面缺乏。企業(yè)缺乏經(jīng)驗豐富、能獨當一面的首席醫(yī)學官，而“千人計劃”專家中鮮有將臨床醫(yī)學和臨床藥學經(jīng)驗相結(jié)合的臨床專家；臨床機構(gòu)中缺少專職從事臨床研究的人才布局和做關(guān)鍵決策的主要研究者（PI）；中國的教育體系中更是缺乏系統(tǒng)的臨床研究人才培養(yǎng)體系。

 “若不及時解決臨床研究環(huán)節(jié)的瓶頸問題，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展進程將至少延緩五到十年�！庇芍袊�外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）牽頭、七家協(xié)會和機構(gòu)共同發(fā)起的專題研究《推動臨床研究體系設計與實施，深化醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)建》這樣寫道。

    接受采訪的業(yè)內(nèi)人士普遍認為，市場調(diào)節(jié)的力量有限，全面提高臨床試驗能力仍然需要國家層面的頂層設計，包括短期內(nèi)的機制改善和長期內(nèi)的人才培養(yǎng)體系。

1

瓶頸

    十月中旬的一個周末，貝達藥業(yè)內(nèi)部進行了一整天的跨部門討論，召集各研發(fā)管線的負責人、醫(yī)學部、市場部和臨床研究專家，探索聯(lián)合用藥的可能性，以及用更優(yōu)的臨床設計進一步改善藥物療效、減少毒性。

    這是貝達藥業(yè)資深副總裁兼首席醫(yī)學官毛力2018年4月到達貝達之后所倡導的理念之一，即跨部門、甚至跨企業(yè)戰(zhàn)略合作進行臨床設計，以拓展產(chǎn)品管線�！盁o論是單藥還是聯(lián)合用藥，對不同的患者、不同的適應癥，其實都有很大的空間進行更新穎的臨床設計�！�

“一個有經(jīng)驗的臨床醫(yī)學專家對藥企特別重要，這個專家同時要懂藥、懂生物、懂臨床醫(yī)學，這就決定了對人才的極高要求�！泵�力說，即使是在國外，其實也缺少真正能夠進行新穎臨床設計的專家。

    而在中國，這樣的人才極度缺乏。這就造成了在藥企內(nèi)部，“往往看到別人成功了，我就利用他們的方式進行同樣的設計�！泵�力說。

    由于政策紅利釋放了積攢許久的新藥研發(fā)熱情，大量初創(chuàng)企業(yè)開始將項目推到臨床。根據(jù)GBI的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2017年1~10月，中國新獲批進入臨床的化藥1.1類和生物1類分子數(shù)有110個，數(shù)量是2014年的3倍左右。另外還有大量臨床前研究項目即將進入臨床。

“這時我們明顯感覺到他們力不從心�！崩詈Ｑ嘤^察到，國內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新藥到了臨床階段，普遍走得艱難。

    這些初創(chuàng)企業(yè)大多未搭建臨床研究體系，創(chuàng)始人多擁有生物學、化學背景，自身臨床知識幾乎為零，他們選擇將研發(fā)階段全權(quán)外包給CRO公司。毛力認為，這些企業(yè)一般做決定比較快、臨床設計思考往往不全面，委托機構(gòu)質(zhì)量參差不齊，自己又無法作出判斷。

    上海市胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜曾在一次公開會議上對比國內(nèi)外藥企針對PD-1的臨床設計。他得到的結(jié)論是：“我們沒有創(chuàng)新，我們的設計跟國外一模一樣�！钡珜嶋H上，中國患者特征不同、產(chǎn)品本身不同，其實有很多可以探索的空間。陸舜說：“但中國的企業(yè)不做探索，這是危險的，同質(zhì)化會制約中國制藥界的發(fā)展。”

    更重要的是，在臨床試驗資源本身就緊張的中國，大量相同設計的臨床試驗涌向臨床，帶來的結(jié)果不僅是降低創(chuàng)新藥質(zhì)量，還有患者資源和臨床資源的過度消耗。

    IQVIA艾昆緯咨詢的數(shù)據(jù)顯示，目前中國PD-1/L領(lǐng)域已經(jīng)有超過50個針對不同癌癥的臨床實驗正在進行中，還有近20個藥物申報臨床，肺癌是布局最多的領(lǐng)域。恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山接受《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人采訪時說：“這么多創(chuàng)新企業(yè)都在做同樣的臨床試驗，沒使用過PD-1、符合入組條件的患者越來越難找�！�

    而與之形成鮮明對比的，是恒瑞的PD-1針對肝癌的臨床研究。由于少有企業(yè)布局肝癌適應癥，且中國是肝癌大國，該臨床試驗很快完成入組，最終的結(jié)果也在歐洲腫瘤學大會ESMO上進行口頭報告。恒瑞醫(yī)藥首席醫(yī)學官鄒建軍說：“因為在肝癌領(lǐng)域，中國缺藥�！�

    但制藥企業(yè)不是唯一被詬病的對象。中國確實存在臨床機構(gòu)資源緊張問題，此外臨床試驗啟動速度太慢、審批流程繁瑣復雜，也都是重要原因。

    2017年5月16日，原CFDA發(fā)布了藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定公告（第7號），149家醫(yī)療機構(gòu)登上末班車，此后，臨床試驗資質(zhì)將實行備案制。但李海燕仍然高興不起來�！按蠹艺J為的資源不夠，實際上是優(yōu)勢資源不夠�！崩詈Ｑ嗾J為，即使備案制落地了，新進來的臨床機構(gòu)沒有做過臨床試驗，短期內(nèi)仍然無法解決資源緊張問題。

RDPAC的專題研究還給了一連串的數(shù)字：獲得國家GCP認證的全部657家臨床機構(gòu)中，僅有1/3的機構(gòu)在過去三年中參與過超過20項試驗，只有約90家機構(gòu)承擔過10項以上國際多中心臨床試驗（MRCT）。正如張連山所言：“其實可供選擇的臨床機構(gòu)、有能力的PI，都不多。”

    毛力告訴《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人，是否在頂尖醫(yī)學雜志上發(fā)文，可以客觀公正地反映一個臨床試驗的質(zhì)量。數(shù)據(jù)顯示，2014~2016年，中國在臨床研究雜志《柳葉刀》、《新英格蘭醫(yī)學雜志》及《美國醫(yī)學會雜志》上發(fā)表的文章數(shù)量，在全球12個主要的醫(yī)藥創(chuàng)新國家中排名第九，而在頂尖基礎(chǔ)研究性雜志如《自然》、《科學》、《細胞》上的相關(guān)論文數(shù)量上排名第四。臨床研究顯著拖慢了基礎(chǔ)創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化的腳步。

在未實施臨床試驗申請60天默認許可制時，中國新藥臨床申請審批時間平均需要200天，而在2015年之前長達530天。與之相比，國際上審批最快的是澳大利亞平均7~14天，美國平均30天。此外臨床試驗申請要經(jīng)歷倫理審查、科技部遺傳辦遺傳資源審查等步驟，每一步與國際平均水平相比都耗時更長。

    啟動速度慢，部分程度上導致跨國藥企不愿意將中國納入進MRCT中。2016年間，由藥企發(fā)起的、在中國啟動的臨床二期和三期MRCT數(shù)量僅為美國的4%，在全球12個主要的醫(yī)藥創(chuàng)新國家中排名最末，與印度相當。

2

人才缺乏

    一個讓所有人都深感無力的嚴峻現(xiàn)實是，中國臨床試驗核心人才極度缺乏。尤其是臨床早期階段，這個階段對于創(chuàng)新藥意義重大、風險最高，是需要投注最多精力的環(huán)節(jié)�！扒∏∈窃谶@個環(huán)節(jié)，中國人才不足�！崩詈Ｑ嗾f。

    南京應諾董事長鄭維義介紹說，美國高校的人才培養(yǎng)體系中，有專門的專業(yè)培養(yǎng)臨床研究醫(yī)生。早在1964年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）就設立了醫(yī)學科學家培訓項目，培養(yǎng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究者。目前其已形成成熟的人才培養(yǎng)模式，高校課堂會開設臨床研究方法、統(tǒng)計學、數(shù)據(jù)管理、倫理、監(jiān)管、項目管理等課程。相比之下，中國幾乎沒有高校設立專門的學科，現(xiàn)有的“5+3”醫(yī)療人才教育體系培養(yǎng)出的醫(yī)生，很難對疾病的生物學原理有深刻理解，從而在轉(zhuǎn)化醫(yī)學方面擁有拓展性思維。

    國內(nèi)人才無法跟上，而近年來中國“千人計劃”吸引的優(yōu)秀海歸人才中也缺少臨床研究人才，多集中在基礎(chǔ)研究和藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。

    這有一定的原因。毛力介紹說，國內(nèi)的臨床醫(yī)生、尤其是頂尖的臨床專家仍然處于強勢的社會地位，在他們面前，藥企的醫(yī)學官更多是“有求于人”，這樣的文化背景是很多海歸無法接受的。再加上，醫(yī)院收入穩(wěn)定、可觀，大部分企業(yè)能提供的薪酬都無法與之相比。這導致“真正有臨床經(jīng)驗的不愿意到企業(yè)中來，就算是跨國藥企也難招到人。”

“一般都說人往高處走，那這樣不就是人往低處走了嘛？”毛力說。

    毛力是近幾年回國的“千人計劃”專家中，為數(shù)不多擁有醫(yī)學相關(guān)背景的人才。他的經(jīng)歷很不一般。他是美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院博士后，現(xiàn)任美國馬里蘭大學醫(yī)學院終身教授和上海交通大學醫(yī)學院長江學者講座教授。毛力在中國“桃李滿天下”，尤其是國內(nèi)三甲醫(yī)院專家，很多都曾是毛力的學生，毛力因此有足夠的經(jīng)驗和話語權(quán)與他們平等交流。相比之下，國內(nèi)企業(yè)在跟專家合作時，基本都是臨床醫(yī)生在指導。“因為你自身經(jīng)驗不足，你怎么去指導那些專家呢？”

    臨床試驗相關(guān)人才已經(jīng)成為藥企爭搶的資源。以臨床監(jiān)察員（CRA）為例，負責人力資源的某業(yè)內(nèi)人士表示：“這兩三年，CRA的工資基本是每年30%的上漲幅度。而且跳槽就漲工資�！�

    張連山和毛力都表示以高薪吸引CRA人才，但人才流動性大、能力素質(zhì)參差不齊仍然困擾著他們。恒瑞醫(yī)藥在2017年年報中將“建立專業(yè)、吃苦耐勞的CRA隊伍”提上日程，孫飄揚2018年初在恒瑞醫(yī)藥內(nèi)部工作總結(jié)中強調(diào)：行業(yè)競爭愈發(fā)激烈，臨床試驗中心、PI、CRA、PM（項目管理）的競爭也非常激烈，要求團隊在2018年逐步完善和提高各部門功能，加強培訓，留住人才。

    毛力表示：“招人很難，尤其是引進有醫(yī)學背景的人才，現(xiàn)在是藥學人才偏多�！�

    至于臨床機構(gòu)，與寄希望于高校培養(yǎng)體系相比，盤活醫(yī)院內(nèi)部人才、快速培養(yǎng)一批關(guān)鍵PI，則顯得更加現(xiàn)實。實際上，由于腫瘤學科發(fā)展較快，中國已經(jīng)有了一批能力與國際接軌的腫瘤臨床專家，他們作為PI在幫助企業(yè)進行臨床設計方面起到了關(guān)鍵作用。但放眼整個行業(yè)，由于臨床試驗能力并不是評判一家醫(yī)療機構(gòu)的主要指標，少有醫(yī)院將臨床試驗能力作為發(fā)展重點。

    比如，《三級綜合醫(yī)院評審標準》總計636項條款中，僅2條涉及臨床試驗，占比0.3%�！赌[瘤科國家臨床重點�？平ㄔO項目評分標準》共900分，臨床試驗僅25分，占比0.3%。而國家臨床重點專科評估中，其實僅有腫瘤和藥學學科涉及臨床試驗指標。

3

呼吁頂層設計

    臨床試驗能力已經(jīng)無法跟上目前新藥創(chuàng)制對臨床研發(fā)階段的需求，這已經(jīng)成為業(yè)內(nèi)共識。

    談及解決方案，李海燕認為，長期來看，國家一定得建立一個人才培養(yǎng)機制，“尤其是早期臨床試驗人才培養(yǎng)該起步了。要不然可能五年、十年后依然很難找到這樣的人才�！� 

    RDPAC的研究報告同樣認為，在過去，中國臨床研究頂層設計欠缺。RDPAC分析了“十一五”至“十三五”期間國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃和國家科技重大專項等國家級科研基金資助課題情況，以2016年為例，95%的課題為基礎(chǔ)醫(yī)學類，僅5%用于支持臨床研究，“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項，對研究者發(fā)起的臨床研究也沒有支持�！斑^去15年間，醫(yī)學領(lǐng)域政府資金支持一直重基礎(chǔ)、輕臨床，這些問題導致了臨床研究的高水平人才匱乏，醫(yī)生總體參與程度不高�！眻蟾娴贸鼋Y(jié)論。

    臨床試驗能力缺乏已經(jīng)得到了國家的關(guān)注和重視。2017年8月10日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（即兩辦42號文），共六個章節(jié)，第一章節(jié)就是“改革臨床試驗管理”。另外，2017年7月，科技部、原衛(wèi)計委、軍委后勤保障部和食藥監(jiān)總局印發(fā)《國家臨床醫(yī)學研究中心五年（2017~2021）發(fā)展規(guī)劃》，也被認為是臨床研究頂層設計成果。

    政策的落地是關(guān)鍵。李海燕認為，42號文中的具體激勵機制只要能落實，這就是醫(yī)院釋放臨床研究潛力的原動力。

    在長效人才培養(yǎng)機制的大前提下，企業(yè)方、臨床機構(gòu)、CRO各方角色也要一起推動臨床研究體系的建立。

    即使對臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)認證放開之后的安全問題等有諸多擔心，方恩醫(yī)藥董事長張丹還是絕對支持備案制。“放開并不等于不管，放開會使部分責任轉(zhuǎn)移到申辦方，再配合國家飛行檢查，加起來的力度比之前的三年一認證更能保證質(zhì)量。”他相信，市場的力量會刺激部分企業(yè)幫助臨床機構(gòu)提高能力，比如為其聘請顧問、建立流程規(guī)范等。

    事實上，已經(jīng)有企業(yè)和CRO公司在進行相關(guān)布局。泰格醫(yī)藥董事長葉小平曾在2017年年底透露，接下來1~2年，泰格會對100家醫(yī)院進行臨床試驗相關(guān)培訓，而這些醫(yī)院就是備案制之后的臨床試驗基地新生力量。此外，恒瑞醫(yī)藥也在往二線城市臨床機構(gòu)投資資金，幫助其提高臨床試驗質(zhì)量，從而作為自身的臨床試驗機構(gòu)儲備。但張連山認為，社會還是要給創(chuàng)新藥合理的回報機制，從而使企業(yè)更有動力做創(chuàng)新藥。

    李海燕所在的北京大學第三醫(yī)院從今年年初開始進行院內(nèi)評估，將臨床試驗指標放在科室和個人的科研考評體系中，并已經(jīng)在9月份出臺方案全院征求意見。

    在分級診療不斷深入的背景下，大醫(yī)院已經(jīng)逐漸認識到臨床轉(zhuǎn)化研究對醫(yī)院轉(zhuǎn)型的重要性。借鑒發(fā)達國家模式，成為科研型醫(yī)院和重癥疾病診療中心，是未來趨勢。因為這對小到帶動醫(yī)院學科發(fā)展、大到推動現(xiàn)代醫(yī)學進步，都至關(guān)重要。

    本文部分數(shù)據(jù)參考由RDPAC發(fā)起、麥肯錫公司執(zhí)行的專題研究《推動臨床研究體系設計與實施，深化醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)建》。