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CRISPR療法已走進臨床，但新發(fā)現(xiàn)的基因毒性問題尚未被重視作者：生物世界
撰文 | 王聰 編輯 | 王多魚排版 | 水成文 2020年10月，誕生僅8年的CRISPR基因編輯技術獲得了科學獎最高獎——諾貝爾獎的肯定。2021年是CRISPR收獲滿滿的一年，多項CRISPR基因編輯臨床實驗開啟并獲得突破性結果，CRISPR領域上市公司也紛紛股價大漲。 尤其是2021年6月26日，Intellia Therapeutics 和再生元合作開發(fā)的治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的CRISPR基因編輯療法NTLA-2001發(fā)布臨床試驗結果，在6名患者中安全有效。這是首個公布的體內CRISPR基因編輯療法的臨床試驗結果，大大擴展了CRISPR基因編輯療法的應用范圍，能夠直接通過注射在體內進行高效基因編輯，為許多遺傳疾病的治療開辟了新的途徑，可以說是開啟了醫(yī)學新時代。
生物世界根據相關資料整理 自CRISPR技術誕生以來，阻礙其臨床應用的主要障礙有兩個：一是脫靶問題，一是遞送效率問題。隨著技術的發(fā)展，這兩個問題已經不再是大問題，那么，CRISPR療法能否自此暢通無阻呢？ 然而，2021年4月12日，哈佛醫(yī)學院 David Pellman團隊等在 Nature Genetics期刊發(fā)表論文。通過單細胞全基因組測序，發(fā)現(xiàn)CRISPR-Cas9基因編輯會破壞細胞核結構，導致微核和染色體橋的出現(xiàn)，最終導致染色體碎裂。 這項研究表明，我們對CRISPR-Cas9基因編輯技術的安全風險及相關機制的認識仍有欠缺，在CRISPR基因編輯技術的安全性評估上還需謹慎。
在此之前，有多項研究發(fā)現(xiàn)了CRISPR基因編輯可能存在的多種潛在風險。 2018年6月12日，Nature Medicine期刊背靠背發(fā)表兩篇論文，指出CRISPR-Cas9基因編輯能夠激活p53引起的DNA損傷，這意味著，正常的p53基因會抑制CRISPR-Cas9基因編輯，也就是成功被編輯的細胞的p53基因很可能是有缺陷的，細胞癌變風險提高，如果將通過CRISPR/Cas9基因編輯的細胞用于治療，將會有潛在致癌性風險。
2018年8月8日，Nature 的一篇論文指出，CRISPR/Cas9基因編輯后的小鼠受精卵中出現(xiàn)頻繁的大量堿基缺失（千堿基量級）。
2019年1月28日，Nature Medicine的一篇論文則指出，人體預先存在針對Cas9蛋白的免疫應答，這雖然不是安全問題，但會影響CRISPR基因編輯的療效。
而這篇 Nature Genetics的論文指出，CRISPR-Cas9基因編輯過程中引入的DNA雙鏈斷裂，可能導致染色體碎裂，這是一種極具破壞性的基因組重排形式，可能會進一步導致致癌融合蛋白的出現(xiàn)或特定基因表達失調。 但目前所有CRISPR基因編輯領域臨床療法開發(fā)的公司都沒有考慮這個問題。 David Pellman指出，目前研究的最多的治療鐮狀細胞病和地中海貧血的CRISPR療法，是在體外通過CRISPR-Cas9基因編輯CD34+造血干細胞，然后再回輸?shù)交颊唧w內，他們估計回輸?shù)难毎杏猩习偃f個細胞存在CRISPR-Cas9導致的微核，具有染色體碎裂的風險。 但 David Pellman表示，這項研究并不為了減緩CRISPR的發(fā)展，而是讓人們知道和重視CRISPR-Cas9基因編輯存在的新的潛在風險。 David Pellman也指出，這種染色體碎裂的風險主要在分裂細胞中出現(xiàn)，對于眼睛、肌肉等器官和組織的基因編輯就不用擔心這個問題，而且不導致DNA雙鏈斷裂的單堿基編輯（Base Editing）和先導編輯（Prime Editing），也不太可能導致染色體碎裂。此外，還有一些研究人員和商業(yè)公司，為了避免對DNA的改變可能導致的潛在風險，致力于通過編輯mRNA來實現(xiàn)對疾病的治療。 上述CRISPR-Cas9基因編輯存在的潛在風險，尚未在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)。但是，目前全世界CRISPR-Cas9治療的人還非常少，隨著CRISPR療法的普及，導致嚴重不良事件的基因毒性問題很可能隨之出現(xiàn)。 相關論文：https://www.nature.com/articles/s41588-021-00838-7https://www.nature.com/articles/s41591-018-0049-zhttps://www.nature.com/articles/s41591-018-0050-6https://www.nature.com/articles/s41586-018-0380-zhttps://www.nature.com/articles/s41591-018-0326-xhttps://www.nature.com/articles/d41587-021-00017-3 本文轉載自其他網站，不代表健康界觀點和立場。如有內容和圖片的著作權異議，請及時聯(lián)系我們。 |
