面對(duì)咄咄逼人的Delta突變株攻擊，身臨中和抗體不斷衰減的窘境，尋找更優(yōu)化的加強(qiáng)針接種方案成為人類必要而無(wú)奈的選擇。

已有研究顯示，不同類型的新冠疫苗混合接種（異源混合接種）可以誘導(dǎo)出更高的中和抗體；而mRNA疫苗在預(yù)防COVID-19中的卓越表現(xiàn)，使其成為異源加強(qiáng)針的首選。

新冠疫苗異源混合接種，竟然誘導(dǎo)這么高的中和抗體！

科學(xué)家主要針對(duì)本國(guó)使用的疫苗進(jìn)行研究，所以已有的異源強(qiáng)化接種，基本上都是歐美所用疫苗，即先用腺病毒載體疫苗（阿斯利康或者強(qiáng)生）、后用mRNA疫苗（輝瑞/BioNTech或Moderna）的混合接種。

我們一直在尋找滅活病毒疫苗 + mRNA疫苗異源混合接種的數(shù)據(jù)，這不僅是留學(xué)生急需得到的答案，也是中國(guó)內(nèi)地探索加強(qiáng)針?lè)桨缚晒┙梃b的依據(jù)。

這個(gè)研究，只能靠中國(guó)自己或者隊(duì)友的研究。

今天分享的這篇文章及數(shù)據(jù)，正是由隊(duì)友土耳其的科學(xué)家提供。

2021年9月18日，土耳其Yeditepe大學(xué)的學(xué)者在Journal of Medical Virology發(fā)表了一篇對(duì)于滅活病毒疫苗及加強(qiáng)接種很有意義的論文，題目是“SARS-CoV-2 specific antibody responses after third CoronaVac or BNT162b2 vaccine following two-dose CoronaVac vaccine regimen”（兩劑CoronaVac疫苗接種后，以CoronaVac或BNT162b2作為第三劑接種誘導(dǎo)的SARS-CoV-2特異性抗體反應(yīng)）。

受試者是研究者所在大學(xué)醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員，其中

2IVV組，包括45名受試者，僅接種兩劑科興的CoronaVac滅活病毒疫苗，接種前后均未感染COVID-19；第二劑接種后1個(gè)月時(shí)采血。

3IVV組，包括18名受試者，來(lái)自2IVV組，即接種兩劑CoronaVac之后大約6個(gè)月時(shí)接種第三劑CoronaVac；第三劑接種后1個(gè)月時(shí)采血。

2IVV + BNT組，包括27名受試者，來(lái)自2IVV組，即接種兩劑CoronaVac之后大約6個(gè)月時(shí)接種BNT162b2 mRNA疫苗；第三劑接種后1個(gè)月時(shí)采血。

HCG組，包括23名受試者，即健康對(duì)照組，未接種疫苗、也未感染COVID-19，平均年齡31歲。

觀察指標(biāo)

檢測(cè)受試者體內(nèi)針對(duì)SARS-CoV-2棘突（S）蛋白受體結(jié)合區(qū)（RBD）的抗體（IgG-S）和針對(duì)核衣殼（N）蛋白的抗體（IgG-N）。

主要結(jié)果

受試者的抗體分布，

如圖1所示，橫軸代表IgG-S滴度，縱軸IgG-N滴度。各組中受試者的抗體滴度用不同顏色區(qū)分，健康對(duì)照組為黑色，2IVV + BNT組為綠色，3IVV組為紅色，2IVV為藍(lán)色。

（抗體水平，橫軸IgG-S滴度，縱軸IgG-N滴度。各組中受試者的抗體滴度用不同顏色區(qū)分，3IVV組為紅色，2IVV + BNT組為綠色。圖源：JMV雜志）

3IVV組中，IgG-S滴度和IgG-N滴度呈顯著正相關(guān)，而2IVV + BNT組中IgG-S滴度和IgG-N滴度無(wú)相關(guān)。

從該圖中，可以看到2IVV + BNT組的IgG-S滴度幾乎都在10,000-100,000的高分布區(qū)；而3IVV組則都在10,000以下的分布區(qū)。

各組的具體檢測(cè)值，

如表1所示，因?yàn)?span style="font-weight: 700; border: 0px; margin: 0px; padding: 0px;">3IVV組和2IVV + BNT組檢測(cè)結(jié)果均為非正態(tài)分布，所以研究者用中位數(shù)（median）進(jìn)行了比較。

2IVV組IgG-S的中位數(shù)是547.7 au/ml。

加強(qiáng)接種后，3IVV組IgG-S的中位數(shù)是947.3 au/ml，是2劑CoronaVac接種的1.73倍；2IVV + BNT組IgG-S的中位數(shù)是25,538.0 au/ml，是2劑CoronaVac接種的46.6倍。

研究者認(rèn)為，可以據(jù)此判斷兩種加強(qiáng)接種方案的哪一種會(huì)對(duì)預(yù)防COVID-19提供更高的保護(hù)。

但是，研究者也指出了本研究樣本量較小的局限性。

議論紛紛

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這個(gè)結(jié)果一在群里分享，立即引激烈討論。

首先，為什么只重視IgG-S抗體滴度。

之所以針對(duì)S蛋白，是因?yàn)樾鹿诓《局挥幸粋�(gè)免疫主導(dǎo)表位，Spike上的RBD；S蛋白與人體的ACE2結(jié)合，才能入侵到人體細(xì)胞。

S蛋白和ACE2

(S蛋白與ACE2結(jié)合高清模擬圖。Credit: Juan Gaertner. Copyright: © Juan Gaertner/SCIENCE)

也由此，能阻斷S蛋白與人體的結(jié)合，就是成功的疫苗；疫苗誘導(dǎo)的IgG-S越高，預(yù)防感染的效果也就越好。

這也是王宇歌博士戲言：與HIV相比，新冠病毒其實(shí)是個(gè)傻病毒。

(圖示：圖左，新冠病毒通過(guò)其S蛋白的RBD與宿主細(xì)胞的ACE2蛋白結(jié)合，從而進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)；圖右，中和抗體通過(guò)與病毒的RBD區(qū)結(jié)合，阻斷病毒與ACE2結(jié)合及進(jìn)一步進(jìn)入到宿主細(xì)胞。圖源：genengnews.com [UNC School of Medicine])

牛津大學(xué)甚至專門總結(jié)了預(yù)防Alpha突變株所需達(dá)到的抗體水平。

疫苗誘導(dǎo)的中和抗體達(dá)到這些值，才能有效預(yù)防COVID-19

研究發(fā)現(xiàn)疫苗如若達(dá)到對(duì)Alpha突變株80%的保護(hù)力（VE），則必須讓接種者產(chǎn)生264 BAU/ml結(jié)合抗體，或506 BAU/ml Spike/RBD抗體，或26 IU/ml假病毒中和抗體，或247 NF50活病毒中和抗體。

大家可以對(duì)照下土耳其的研究結(jié)果（僅供參考）。

而BNT162b2 mRNA疫苗正是編碼S蛋白。

實(shí)際上，不僅僅BNT162b2，其他mRNA疫苗、重組蛋白疫苗誘導(dǎo)的抗體也基本上都是針對(duì)S蛋白。

（BNT162b2作用機(jī)制）

而滅活病毒疫苗是通過(guò)在細(xì)胞培養(yǎng)物中培養(yǎng)SARS-CoV-2，然后對(duì)病毒進(jìn)行化學(xué)滅活；同時(shí)加以佐劑以誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫應(yīng)答。所以新冠滅活病毒疫苗的免疫反應(yīng)不僅會(huì)針對(duì)棘突（S）蛋白，還會(huì)針對(duì)病毒的其他成分，如N蛋白。

以國(guó)藥集團(tuán)的滅活病毒疫苗為例：

還在猶豫是否接種？先看看國(guó)藥集團(tuán)滅活疫苗的秘密

其次，用CoronaVac和BNT162b2 mRNA疫苗做第三針加強(qiáng)接種，誘導(dǎo)的抗體差別怎么這么大。

土耳其的研究顯示，用BNT162b2加強(qiáng)接種，誘導(dǎo)的IgG-S滴度是繼續(xù)用CoronaVac加強(qiáng)接種的27倍。

這一方面凸顯了異源加強(qiáng)接種的優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于異源接種的研究，目前還主要集中在“先接種ChAdOx1 nCoV-19、然后用BNT162b2強(qiáng)化接種”上。Nature雜志于2021年7月26日從機(jī)制上做了探索，認(rèn)為這種混合接種，可以誘導(dǎo)出更強(qiáng)大的體液免疫（mRNA疫苗優(yōu)勢(shì)）和細(xì)胞免疫（腺病毒載體疫苗優(yōu)勢(shì)）；遠(yuǎn)超任何一種同源疫苗給藥策略所能達(dá)到的效果。

（圖源：Nature）

另一方面，也與BNT162b2 mRNA疫苗本身就能誘導(dǎo)出針對(duì)S蛋白極高的抗體有關(guān)。

我們之前曾整理過(guò)不同疫苗誘導(dǎo)出的中和抗體水平，并與研究中檢測(cè)的康復(fù)者抗體進(jìn)行比較。可以看到，BNT162b2 mRNA疫苗誘導(dǎo)的中和抗體水平是康復(fù)者的3.84倍，而CoronaVac則是0.19倍。