在過去10年里，一種稱之為CAR-T細胞療法的癌癥療法在治療血液癌癥上展現(xiàn)出了巨大的前景，但通常情況下患者往往會在短時間內(nèi)出現(xiàn)疾病復發(fā)；近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Advances上題為“Single-cell antigen-specific landscape of CAR T infusion product identifies determinants of CD19-positive relapse in patients with ALL”的研究報告中，來自耶魯大學等機構(gòu)的科學家們揭示了其中一些關(guān)鍵的線索來解釋為何患者會出現(xiàn)癌癥復發(fā)。

圖片來源：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj2820

CAR-T細胞療法主要涉及從患者機體的血液中分離出抵御病毒的T細胞，并利用嵌合抗原受體（CAR）對其進行遺傳性修飾，CAR能靶向作用癌細胞表面表達的標志物，這些CAR-T細胞隨后就會被重新輸注到患者體內(nèi)來抵御癌細胞，實踐證明，其能有效抵御多種血液癌癥，比如急性淋巴細胞性白血�。ˋLL）、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，然而，很多患者都會在短期內(nèi)出現(xiàn)疾病的緩解，30%-60%接受治療的患者都會在1年內(nèi)出現(xiàn)疾病的復發(fā)。

為此，研究人員開始著手分析疾病長期緩解的患者和疾病復發(fā)的患者之間的差異，他們尋找了患者機體細胞的模式，并分析了12名兒童ALL患者機體的10萬個單一的CAR-T細胞，在12名患者中，有5名患者在長達5年多的時間里疾病得到了完全緩解，另外5名患者則在試驗過程中發(fā)生了疾病復發(fā)，其中位時間點為9.6個月，另外2名受試者并沒有顯示出對該療法的客觀反應。

文章中，研究人員使用了所謂的多組學方法，即將來自轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的數(shù)據(jù)結(jié)合，從而進行了強大的單細胞分析，這樣他們就能密切研究每個細胞的基因表達特性，并識別出CAR-T細胞中隱藏的分子機制，其在未來癌癥療法的開發(fā)過程中扮演著關(guān)鍵角色。研究人員還識別出了一種共表達的細胞因子組件，其能作為免疫系統(tǒng)的信使而分泌特殊蛋白質(zhì)，同時其還是協(xié)調(diào)免疫細胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，在這些細胞因子中，研究者發(fā)現(xiàn)了一組能代表T輔助2細胞（Th2）功能的細胞因子在疾病已經(jīng)緩解了5年或更長時間的患者的細胞譜中非常突出，Th2細胞是介導機體免疫反應激活和維持的一種細胞亞型，這樣研究人員就能更好地評估來自不同患者機體的CAR-T細胞的功能差異。

原始出處：Science Advances (2022). DOI:10.1126/sciadv.abj2820

這項觀察性研究意味著，Th2的功能可能是維持CAR-T細胞療法長期緩解所不可或缺的，本文研究分析或許為決定哪些患者會進入持久的疾病緩解期提供了一定的線索和見解。同時其還為研究人員提供了潛在的生物標志物來在給予癌癥患者進行昂貴而復雜的治療之前來預測患者的治療結(jié)果。隨后研究者將該研究擴展到參與另外兩項CAR-T細胞臨床試驗的49名額外的ALL患者中，同時其還進行了獨立的評估，其聯(lián)合研究的實驗結(jié)果共同驗證了CAR-T細胞輸注產(chǎn)品中Th2功能的存在的確與患者出現(xiàn)5年以上的長期疾病緩解期有關(guān)。

通過大約10年的隨訪，研究人員收集了足夠的數(shù)據(jù)，如今他們就能夠回答這一緊迫的問題，即相比非持久應答的患者，為何某些患者的病情會復發(fā)？基于當前的研究發(fā)現(xiàn)，如今研究人員已經(jīng)將單細胞多組學分析擴大到了81名患者中，并涵蓋了CAR-T細胞治療中所有的臨床反應類型。研究人員推測，這一巨大的數(shù)據(jù)庫或許能幫助他們更為精確且全面理解疾病發(fā)生背后的機制。

綜上，本文研究結(jié)果或有望幫助指導科學家們開發(fā)新型療法來增強特定T細胞的功能從而維持癌癥患者長期的疾病緩解。

原始出處：

ZHILIANG BAI，STEVEN WOODHOUSE，ZIRAN ZHAO, et al. Single-cell antigen-specific landscape of CAR T infusion product identifies determinants of CD19-positive relapse in patients with ALL, Science Advances (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abj2820

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